Tirzepatide: двоен агонист на GIP и GLP-1 рецепторите
Общ преглед
Tirzepatide е синтетичен 39-аминокиселинен пептид, базиран на GIP последователността и модифициран с C20 мастна дикиселина, който активира едновременно рецепторите за GIP и GLP-1. Молекулата е одобрена като лекарствен продукт (Mounjaro, Zepbound) в редица юрисдикции. Материалът, предлаган от HLP Labs, е лиофилизиран лабораторен референтен материал за аналитични и in vitro изследвания и не е фармацевтичен продукт.
Изследователска класификация
- Клас: двоен инкретинов рецепторен агонист (GIPR/GLP-1R).
- Произход и структура: синтетичен пептид с ацилиране за свързване с албумин и удължен полуживот.
- Етап на изследванията върху молекулата: фаза III програми SURPASS (диабет тип 2) и SURMOUNT (затлъстяване) приключени; продължават изпитвания при сърдечна недостатъчност, сънна апнея и други показания.
- Регулаторен статус: лекарственият продукт с активно вещество tirzepatide е одобрен; лабораторният материал не е лекарствен продукт.
Механизъм в процес на изследване
Молекулата се свързва с GIP рецептора с афинитет, близък до този на нативния GIP, и с GLP-1 рецептора с по-нисък афинитет и изразен пристрастен (biased) агонизъм. Активацията на GLP-1R е свързана с глюкозозависима инсулинова секреция, потискане на глюкагона и централни сигнали за ситост. Ролята на GIPR компонента се изследва активно: сред обсъжданите механизми са ефекти върху мастната тъкан, чувствителността към инсулин и взаимодействие с GLP-1R сигнала в централната нервна система.
Изследователски контекст
Клиничната програма обхваща над десет фаза III изпитвания. SURMOUNT-1 (Jastreboff и колеги, NEJM, 2022) включва 2539 възрастни със затлъстяване или наднормено тегло без диабет и отчита средна промяна в телесното тегло от около 15% до 21% за 72 седмици в зависимост от дозата, срещу около 3% при плацебо. Програмата SURPASS сравнява молекулата с плацебо, семаглутид и базални инсулини при диабет тип 2. Тези данни описват одобрен лекарствен продукт, прилаган под медицинско наблюдение в клинични изпитвания, и не се отнасят до лабораторния материал в каталога.
Данни от публикувани изследвания
- Фаза III SURMOUNT-1, 2539 участници, 72 седмици: дозозависима промяна в телесното тегло спрямо плацебо. Jastreboff AM et al., NEJM, 2022 (PMID 35658024).
- Фаза III SURPASS-2, диабет тип 2, 40 седмици: промени в HbA1c и телесното тегло спрямо семаглутид 1 mg. Frías JP et al., NEJM, 2021.
- Предклинични данни: рецепторна фармакология и пристрастен агонизъм към GLP-1R в клетъчни модели. Willard FS et al., JCI Insight, 2020.
Референции
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. PMID 35658024.
- Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515.
- Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020;5(17):e140532.
