Какво представлява
Тесофензин е нискомолекулно лекарство, което блокира обратното захващане на три невротрансмитера в мозъка: серотонин, норепинефрин и допамин. То не е пептид. Не е GLP-1 агонист. Принадлежи към семейството на фенилтропановите съединения и действа чрез напълно различен механизъм от всичко останало в тази поредица. Докато GLP-1 лекарствата като семаглутид и ретатрутид действат чрез чревни хормонални рецептори, тесофензин действа директно върху невротрансмитерните системи на мозъка, които контролират апетита, наградата и енергийната регулация.
Тесофензин е разработен първоначално от датска биотехнологична компания, наречена NeuroSearch, под кодовото име NS2330. Първоначално е изследван за лечение на болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон поради способността му да повишава нивата на допамин, норепинефрин и серотонин в мозъка. Тези неврологични проучвания показват ограничена ефикасност за заболяванията, които са били целеви, но изследователите забелязват нещо последователно в проучванията: пациентите губят значително количество тегло като страничен ефект. В мета-анализ на четири рандомизирани, двойно-слепи проучвания при пациенти с Паркинсон и Алцхаймер, пациентите със затлъстяване на доза от 1.0 mg губят 3.7% от телесното тегло само за 14 седмици без никаква диета или промяна в начина на живот, а 32.1% от тези пациенти със затлъстяване постигат поне 5% загуба на тегло в сравнение с 2.1% на плацебо. Този сигнал за загуба на тегло е достатъчно силен, че компанията пренасочва цялата програма за развитие към затлъстяването.
През 2014 г. NeuroSearch прехвърля правата на Saniona, датска биотехнологична компания, която продължава развитието. Проучването фаза 2 за затлъстяване (TIPO-1) е публикувано в The Lancet през 2008 г. и показва резултати за загуба на тегло, които са приблизително двойни в сравнение с всички одобрени лекарства за затлъстяване по това време. Проучване фаза 3 е завършено в Мексико от партньора на Saniona, Medix, през 2018 г., и заявление за ново лекарство е подадено до мексиканския орган по храните и лекарствата (COFEPRIS), който изразява благоприятно становище през 2023 г.
Тесофензин се приема перорално веднъж дневно под формата на капсули. Той има дълъг период на полуелиминиране от приблизително 234 часа (около 10 дни), което означава, че се натрупва в тялото в продължение на седмици при редовен прием и достига стационарно състояние за приблизително 6 до 8 седмици. Неговият основен метаболит, M1, има още по-дълъг период на полуелиминиране от приблизително 374 часа (около 16 дни). Тесофензин има над 90% перорална бионаличност, което означава, че почти всичко, което поглъщате, достига до кръвния поток. Плазмените концентрации достигат пик на 5 до 8 часа след прием, а храната не повлиява абсорбцията.
Как действа
За да разберете тесофензин, трябва да разберете трите невротрансмитерни системи, които той засяга, и защо блокирането на тяхното обратно захващане води до загуба на тегло. Това е коренно различен подход от GLP-1 лекарствата, които действат чрез чревни хормони. Тесофензин действа в самия мозък.
Трите невротрансмитера
Вашият мозък комуникира чрез невротрансмитери: химически пратеници, които пътуват между нервните клетки. След като невротрансмитерът свърши работата си в синапса (празнината между нервните клетки), той се връща обратно в нервната клетка, която го е освободила, чрез процес, наречен обратно захващане. Този рециклиращ процес е начинът, по който мозъкът изчиства сигнала. Тесофензин блокира транспортерите за обратно захващане на три специфични невротрансмитера, което означава, че тези невротрансмитери остават активни в синапса по-дълго и техните сигнали се усилват.
Серотонин:
Участва в сигнализирането за ситост. По-високата серотонинова активност в мозъка ви казва, че сте имали достатъчно храна. Това е същата система, която SSRIs (като Prozac и Zoloft) засягат при депресия, въпреки че ефектът на тесофензин върху серотонина е само една част от трикомпонентния механизъм.
Норепинефрин:
Участва в енергийния разход, възбудата и активирането на симпатиковата нервна система. Повишената норепинефринова активност увеличава метаболитната скорост и термогенезата. Той също така допринася за потискане на апетита чрез низходящо активиране на алфа-1 адренергичните рецептори. Ето защо стимулантите намаляват глада.
Допамин:
Участва в обработката на наградата и мотивацията. Това е ключовият разграничител. Допаминът прави храната приятна. Когато обратното захващане на допамина е блокирано, наградата, която получавате от храната, се модулира, така че мозъкът ви да не търси храна толкова агресивно. Затлъстяването е свързано с намалена допаминова сигнализация в мозъка, което създава цикъл, при който мозъкът изисква повече храна, за да постигне същата награда. Тесофензин помага да се коригира този дисбаланс.
Защо тройното инхибиране на обратното захващане е от значение
Предишните лекарства за отслабване действаха върху една или две от тези системи. Сибутраминът, който беше изтеглен от пазара през 2010 г. поради сърдечносъдов риск, блокира обратното захващане на серотонин и норепинефрин, но не повлияваше съществено допамина. Бупропионът блокира обратното захващане на норепинефрин и допамин, но не повлиява съществено серотонина. Тезофензинът е първото съединение, което блокира съществено и трите едновременно в дозите, използвани за отслабване.
PET образно изследване измерва заетостта на допаминовия транспортер при различни дози тезофензин в очаквани стационарни условия. Средната заетост на стриаталния допаминов транспортер е дозозависима, варираща от 18% до 77% при дози от 0,125 до 1,0 mg. Максималната постижима заетост на допаминовия транспортер е оценена на приблизително 80%, като половината от този ефект се постига при около 0,25 mg и плазмена концентрация от 4 ng/ml. Това потвърждава, че загубата на тегло, предизвикана от тезофензин, е поне отчасти медиирана от повишената наличност на допамин в мозъчните вериги за възнаграждение.
Пътища за потискане на апетита
Проучване, публикувано през 2024 г., разкрива специфичен механизъм в хипоталамуса. Тезофензинът инхибира подгрупа GABAergic неврони в латералния хипоталамус (мозъчна област, която задвижва хранителното поведение). GABA е основният инхибиторен невротрансмитер в мозъка, като тези конкретни GABAergic неврони насърчават търсенето на храна. Когато тезофензинът ги потиска, стремежът към хранене намалява. Когато изследователите използват хемогенетични инструменти за допълнително потискане на същите неврони, ефектът на тезофензина върху потискането на апетита се засилва още повече. Проучването установява също, че тезофензинът предизвиква по-голяма загуба на тегло при затлъстели животни, отколкото при слаби, което предполага, че лекарството отчасти коригира дисфункция в начина, по който затлъстелият мозък регулира апетита, а не просто преодолява нормалните сигнали за глад.
По-ранни изследвания върху животни идентифицират специфичните низходящи рецептори, отговорни за ефекта. Потискането на апетита действа чрез индиректно активиране на алфа-1 адренергични рецептори (от повишен норепинефрин) и допаминови D1 рецептори (от повишен допамин). Когато изследователите блокират тези рецептори със специфични антагонисти (празозин за алфа-1 и SCH23390 за D1), потискането на апетита от тезофензин почти напълно се обръща за алфа-1 и частично за D1. Важно е, че други рецепторни подтипове, включително алфа-2 адренорецептори, D2/D3 допаминови рецептори и 5-HT2A/C серотонинови рецептори, не показват участие, което означава, че ефектът върху апетита се осъществява по много специфични пътища.
Енергиен разход
Контролирано проучване при 32 мъже с наднормено тегло и умерено затлъстяване измерва 24-часовия енергиен разход в респирационна камера преди и след 14 дни лечение с тезофензин. Проучването установява, че тезофензинът увеличава 24-часовата окисление на мазнини с 18 грама в сравнение с плацебо. По-висок енергиен разход се наблюдава през нощния период (4,6% увеличение, коригирано спрямо промените в телесната композиция). Дори когато изследователите се опитват да поддържат постоянно телесно тегло чрез контролирано хранене, тезофензинът все пак предизвиква загуба на тегло от 1,8 kg над плацебо само за две седмици. Това показва, че тезофензинът не е чисто потискащ апетита. Той има и директен, измерим ефект върху енергийния разход и окислението на мазнини, въпреки че потискането на апетита е доминиращият механизъм.
Проучване върху животни, сравняващо тезофензин със сибутрамин и римонабант, предоставя допълнителни доказателства. Когато изследователите хранят плъховете по двойки (дават на контролните плъхове точно същото намалено количество храна, което ядат плъховете, получаващи тезофензин), плъховете, хранени по двойки, възстановяват теглото си до края на 28-дневното проучване, докато плъховете, получаващи тезофензин, поддържат загубата на тегло от 9,9%. Това показва, че тезофензинът стимулира енергийния разход отвъд това, което може да се обясни само с потискане на апетита. Тезофензинът също така значително потиска плазмения инсулинов отговор при орален глюкозотолерантен тест отвъд това, което може да се постигне само с калорийно ограничение, което показва директни метаболитни ползи.
Метаболизъм
Тезофензинът се метаболизира основно от ензимната система CYP3A4 в черния дроб до неговия дезалкил метаболит M1. Метаболитът M1 е фармакологично активен и има още по-дълъг полуживот от основното съединение (приблизително 374 часа срещу 234 часа). В стационарно състояние експозицията на M1 е приблизително 31 до 34% от тази на основното съединение. Това е важно, тъй като инхибиторите на CYP3A4 (като кетоконазол) или индукторите (като рифампин) могат значително да променят кръвните нива на тезофензин.
Ползи
Значителна загуба на тегло
В проучването от фаза 2 TIPO-1 тезофензинът в доза от 0,5 mg води до средна загуба на тегло от 11,2% за 24 седмици в комбинация с енергийно ограничена диета. Дозата от 1,0 mg води до средна загуба на тегло от 12,6%. Плацебо групата на същата диета губи 2,0%. Коригираната спрямо плацебо загуба на тегло при 0,5 mg е 9,2%, което по време на публикуване е приблизително двойно повече от това, което произвежда което и да е одобрено лекарство за затлъстяване. Проучването от фаза 3 потвърждава тези резултати, като пациентите постигат приблизително 10% средна загуба на тегло, а повече от половината пациенти на терапевтичната доза губят повече от 10%.
Дозозависима загуба на мазнини
Проучването от фаза 2 измерва телесната композиция и установява, че тезофензин предизвиква дозозависимо намаление на телесните мазнини и обиколката на талията, съпътстващо загубата на тегло. Загубата на тегло е придружена от подобрения в процента на телесните мазнини, а не само в кантарното тегло. По-голямата част от загубеното тегло идва от мастна маса, като чистата телесна маса е относително запазена.
Повишено окисление на мазнините
Проучването с респирационна камера демонстрира увеличение от 18 грама на 24-часовото окисление на мазнините в сравнение с плацебо. Това означава, че тезофензин активно измества организма към изгаряне на мазнини като гориво, независимо от калорийния прием. Този двоен механизъм (намален прием плюс повишен разход) е част от причината резултатите от загубата на тегло да са стабилни.
Подобрено качество на живот
Проучването от фаза 2 специално измерва резултатите, свързани с качеството на живот, и установява подобрения в групите на тезофензин. Загубата на тегло с такава величина обикновено води до значими подобрения в мобилността, енергията, качеството на съня и самооценяваното благосъстояние.
Подобрени метаболитни маркери
Проучването от фаза 3 в Мексико потвърждава клинично значими подобрения в метаболитните параметри: намаления на обиколката на талията, обиколката на ханша, телесните мазнини, висцералните мазнини, липопротеиновия холестерол с много ниска плътност, триглицеридите и инсулина. В проучвания върху животни тезофензин значително подобрява гликемичния контрол при орален глюкозотолерантен тест, надхвърляйки това, което може да се обясни само с намаления хранителен прием. Това предполага, че тезофензин има директни метаболитни ползи, надхвърлящи просто загубата на тегло.
Перорално дозиране
За разлика от повечето GLP-1 агонисти, които изискват седмични подкожни инжекции, тезофензин се приема като перорална капсула веднъж дневно. За хора, които не желаят да се инжектират или нямат достъп до инжекционни лекарства, това е практическо предимство.
Дълъг полуживот осигурява стабилни нива
Полуживотът от приблизително 234 часа означава, че кръвните нива остават забележително стабилни, след като се достигне равновесно състояние. Няма пикове и спадове, както при по-краткодействащите лекарства. Пропускането на единична доза не създава значителна празнина в покритието.
Нисък потенциал за злоупотреба
Въпреки инхибирането на обратното захващане на допамин, тезофензин показва минимален потенциал за злоупотреба. Рандомизирано кръстосано проучване при 52 рекреационни потребители на стимуланти установява, че субективните ефекти на тезофензин не се различават значително от плацебо и са значително по-ниски от тези на D-амфетамин по всички основни показатели. Потенциалът му за злоупотреба не е по-голям от този на бупропион или атомоксетин, нито едно от които не е контролирано вещество. Това почти сигурно се дължи на факта, че тезофензин достига пикови плазмени нива за 5 до 8 часа, твърде бавно, за да предизвика бързото начало, което прави лекарствата привлекателни за рекреационна употреба.
Какво да очаквате
Първите две седмици
Поради изключително дългия полуживот (приблизително 234 часа), тезофензин се натрупва бавно в организма. Няма да усетите пълния ефект веднага. Повечето хора забелязват постепенно намаляване на апетита и хранителните влечения, което се развива през първите 1 до 2 седмици. Някои хора съобщават, че се чувстват леко по-будни или с повече енергия, което се очаква от повишените норепинефрин и допамин. Сухота в устата е един от най-ранните и често срещани странични ефекти и може да се появи в първите няколко дни.
Седмици 2 до 8
С натрупването на лекарството към равновесно състояние (което отнема приблизително 6 до 8 седмици въз основа на 234-часовия полуживот), потискането на апетита става по-изразено. Това е моментът, в който повечето хора забелязват, че хранителният шум намалява. Влеченията към висококалорични храни отслабват. Опитът е различен от този с GLP-1 лекарствата. При семаглутид се чувствате физически по-сити по-бързо, защото стомахът се изпразва по-бавно. При тезофензин стремежът към търсене на храна намалява, защото мозъчните центрове за възнаграждение и апетит се модулират директно. Може да не се чувствате сити в стомаха, но просто не мислите толкова за храна и тя не ви звучи толкова привлекателно.
Загубата на тегло става измерима през този период, обикновено 0,5 до 1 кг на седмица, в зависимост от дозата и от това колко добре управлявате храненето си.
Седмици 8 до 24
Въз основа на данните от клиничните проучвания, загубата на тегло продължава прогресивно до 24-та седмица. Проучването от фаза 2 показва, че групата с 0,5 mg губи средно 11,3 kg (около 25 паунда) общо за 24 седмици. Теглото все още намалява в края на периода на проучването. Сънят може да бъде засегнат, особено ако приемате дозата твърде късно през деня. Препоръчва се сутрешен прием.
Как се усеща различно от GLP-1 лекарствата
Ако сте използвали семаглутид или ретатрутид, опитът с тезофензин е забележимо различен. GLP-1 лекарствата създават физическо усещане за ситост чрез забавено изпразване на стомаха. Тезофензин не забавя стомаха. Храносмилането ви работи нормално. Вместо това промяната настъпва в главата. Храната е по-малко интересна. Възнаграждението, което получавате от храненето, е намалено. Можете да ядете нормално хранене с нормална скорост, просто не искате толкова много от него и не мислите за следващото хранене по начина, по който сте свикнали.
Няма гадене от забавено изпразване на стомаха, тъй като изпразването на стомаха не е засегнато. Стомашно-чревните странични ефекти са различни: сухота в устата и запек са чести, но гаденето и повръщането, които характеризират титрирането на GLP-1, не са част от опита с тезофензин.
Какво показва науката
Тесофензин разполага с данни от клинични изпитвания фаза 2 и фаза 3 при затлъстяване, както и с подкрепящи данни от хора от първоначалните му изпитвания при неврологични заболявания, целенасочено метаболитно проучване и проучване за потенциал за злоупотреба. Комбинираната клинична база данни за безопасност включва приблизително 1600 пациенти, лекувани с терапевтични дози в повече от 20 клинични изпитвания.
Изпитване фаза 2 при затлъстяване: TIPO-1 (Astrup и съавт., 2008)
Публикувано в сп. The Lancet. Това е основното изпитване. 203 пациенти със затлъстяване (ИТМ 30 до 40) от пет датски центъра за лечение на затлъстяване са рандомизирани да получават тесофензин 0,25 mg, 0,5 mg или 1,0 mg, или плацебо веднъж дневно в продължение на 24 седмици. Всички групи спазват диета с ограничен енергиен прием. 161 от 203 участници (79%) завършват проучването.
0,25 mg: средна загуба на тегло 6,5% (4,5% след изваждане на плацебо)
0,5 mg: средна загуба на тегло 11,2% (9,2% след изваждане на плацебо)
1,0 mg: средна загуба на тегло 12,6% (10,6% след изваждане на плацебо)
Плацебо: средна загуба на тегло 2,0%
В абсолютни стойности пациентите губят средно 6,7 kg при доза 0,25 mg, 11,3 kg при 0,5 mg и 12,8 kg при 1,0 mg, в сравнение с 2,2 kg при плацебо. Телесната композиция се подобрява дозозависимо: документирани са намаления на телесните мазнини, обиколката на талията и подобрения в плазмените липиди. Подобряват се и показателите за качество на живот.
Честотата на прекъсване на лечението поради нежелани събития е 13% за тесофензин като цяло спрямо 6% за плацебо, но при доза 0,5 mg прекъсванията поради нежелани ефекти са 8%, подобно на плацебо. Сърдечно-съдови ефекти при доза 0,5 mg: няма значително повишение на систолното или диастолното кръвно налягане в сравнение с плацебо. Сърдечната честота се увеличава със 7,4 удара в минута (p = 0,0001). При доза 1,0 mg потиснато настроение се съобщава при 6,1% от изследваните лица спрямо 0% при плацебо, включително един случай на голяма депресия.
Загуба на тегло при пациенти с неврологични заболявания (Astrup и съавт., 2008)
Публикувано в сп. Obesity. Мета-анализ на четири рандомизирани, двойно-слепи, многоцентрови изпитвания (две при болест на Паркинсон, две при болест на Алцхаймер), сравняващи тесофензин с плацебо. 740 пациенти на тесофензин, 228 на плацебо. Лечението продължава 14 седмици без диетична или интервенция за промяна в начина на живот.
Промяна в теглото на 14-та седмица според дозата: плацебо +0,5%, 0,125 mg -0,5%, 0,25 mg -0,9%, 0,5 mg -1,8%, 1,0 mg -2,8%. Дозовият ефект е статистически значим (p = 0,015). В подгрупата със затлъстяване групата на 1,0 mg губи 3,7% от телесното тегло. Сред пациентите със затлъстяване при 1,0 mg, 32,1% постигат поне 5% загуба на тегло само за 14 седмици без никакви промени в диетата.
Това проучване е важно, защото демонстрира, че тесофензин предизвиква загуба на тегло дори без диета, потвърждавайки, че лекарството има ефекти отвъд просто улесняване на спазването на калорийно ограничен план.
Метаболитно проучване: TIPO-2 (Sjodin и съавт., 2010)
Публикувано в International Journal of Obesity. 32 здрави мъже с наднормено тегло или умерено затлъстяване получават тесофензин (2,0 mg в продължение на 7 дни, след това 1,0 mg в продължение на 7 дни) или плацебо в рандомизирано контролирано проучване. 24-часовата енергийна консумация, окислението на мазнини и спонтанната физическа активност са измерени в респирационна камера.
24-часовото окисление на мазнини се увеличава с 18 грама в сравнение с плацебо (p < 0,001)
Нощната енергийна консумация се увеличава с 4,6% след корекция за телесна композиция (p < 0,05)
Въпреки опитите на изследователите да поддържат постоянно телесно тегло, тесофензин индуцира 1,8 kg повече загуба на тегло от плацебо само за 2 седмици (p < 0,0001)
Оценките на апетита показват по-висока ситост, по-голямо чувство за насищане и по-нисък очакван прием на храна в сравнение с плацебо
Това проучване потвърждава, че тесофензин действа както чрез потискане на апетита, така и чрез увеличаване на енергийния разход, въпреки че ефектите върху апетита са доминиращият двигател на загубата на тегло.
PET проучване на допаминовия транспортер (Appel и съавт., 2014)
Публикувано в European Neuropsychopharmacology. PET образно проучване, използващо [11C]betaCIT-FE за измерване на заетостта на допаминовия транспортер (DAT) при различни дози тесофензин (0,125 до 1,0 mg) при очаквани стационарни условия. Средната заетост на DAT в стриатума е дозозависима, варираща от 18% до 77%. Максималната постижима заетост на DAT е оценена на приблизително 80%. Сигмоиден фармакодинамичен модел описва връзката доза-отговор, като половината от максималния ефект се постига при приблизително 0,25 mg и плазмена концентрация от 4 ng/ml. Това потвърждава, че загубата на тегло е поне отчасти медиирана чрез усилване на допаминовия път поради повишен синаптичен допамин след блокиране на транспортера.
Проучване на механизма на апетита (Axel и съавт., 2010)
Публикувано в Neuropsychopharmacology. Проучване при плъхове със затлъстяване, индуцирано от диета, демонстриращо, че потискането на апетита от тесофензин действа чрез индиректна стимулация на алфа-1 адренергичните рецептори и допаминовите D1 рецепторни пътища. Когато празозин (алфа-1 антагонист) се прилага едновременно, ефектът на потискане на апетита е почти напълно обърнат. SCH23390 (D1 антагонист) частично обръща ефекта. Други рецепторни подтипове (алфа-2, D2/D3, 5-HT2A/C) не показват участие, когато техните антагонисти са тествани. Съединението постига ED50 от 1,3 mg/kg при тестване на доза-отговор.
Сравнение със сибутрамин и римонабант (Hansen et al., 2010)
Публикувано в European Journal of Pharmacology. Проведено е директно сравнение при плъхове с индуцирано от диета затлъстяване. При 28-дневен прием на тезофензин в доза 2,5 mg/kg се постига устойчива загуба на тегло от 9,9% спрямо 7,6% за сибутрамин. Римонабант предизвиква само преходно намаляване на теглото. Плъховете, хранени с еднакво количество храна (pair-fed), възстановяват теглото си до края на проучването, докато третираните с тезофензин плъхове запазват загубата на тегло, което показва, че тезофензинът увеличава енергийния разход отвъд това, което се обяснява единствено с потискане на апетита. Тезофензинът също така значително подобрява гликемичния контрол в тест за орален глюкозен толеранс, надхвърляйки ефекта, постижим само чрез калорийно ограничение. Хипофагичният ефект на тезофензина продължава по-дълго от този на сибутрамин или римонабант.
Проучване на GABAergic неврони в хипоталамуса (Perez et al., 2024)
Публикувано в PLOS ONE. Експериментално проучване върху животни, използващо електрофизиологични ансамблови записи, оптогенетика и хемогенетика за изследване как тезофензинът повлиява хранителните вериги в латералния хипоталамус. Установено е, че тезофензинът инхибира подгрупа GABAergic неврони в латералния хипоталамус, които стимулират хранителното поведение. Хемогенетичното заглушаване на тези неврони засилва ефекта на тезофензина върху потискането на хранителния прием. Тезофензинът предизвиква по-голяма загуба на тегло при затлъстели животни, отколкото при слаби, което предполага, че модулира мозъчните хранителни вериги по различен начин в зависимост от степента на метаболитна дисфункция. Проучването установява също, че тезофензинът удължава загубата на тегло, индуцирана от 5-HTP (предшественик на серотонина), и блокира възстановяването на телесното тегло, което често настъпва след загуба на тегло. Потискането на апетита е независимо от вкусовата аверсия, което е важно разграничение от други аноректични лекарства.
Фаза 3 клинично изпитване за затлъстяване в Мексико (Medix/Saniona, 2018)
372 амбулаторни възрастни пациенти със затлъстяване са рандомизирани в съотношение 1:1:1 за получаване на тезофензин 0,25 mg, 0,5 mg или плацебо дневно в продължение на 24 седмици. Изпитването постига както първичните, така и вторичните крайни точки (p < 0,001 както в ITT-LOCF, така и в популацията на завършилите проучването). Пациентите постигат средна загуба на тегло от приблизително 10% за 24 седмици, а повече от половината пациенти на терапевтичната доза отбелязват загуба на тегло над 10%. Постигнатите вторични крайни точки включват процент на пациентите с поне 5% и поне 10% загуба на тегло, намаляване на ИТМ, намаляване на обиколката на талията и ханша, намаляване на телесните мазнини и висцералните мазнини, намаляване на VLDL холестерола, триглицеридите и инсулина. Тезофензинът се понася добре с ниска честота на нежелани събития. Сърдечната честота показва малко, но статистически значимо увеличение. Кръвното налягане не е значително повлияно. Тези резултати са в съответствие с констатациите от Фаза 2.
Проучване на потенциала за злоупотреба (Schoedel et al., 2010)
Публикувано в Clinical Pharmacology and Therapeutics. Рандомизирано, двойно-сляпо, кръстосано проучване при 52 потребители на стимуланти за развлечение, сравняващо тезофензин с плацебо, D-амфетамин (положителна контрола), бупропион и атомоксетин. Ефектите на тезофензина не се различават значително от плацебо и са по-ниски от тези на D-амфетамин по всички първични и повечето вторични субективни показатели. Ефектите на тезофензина са или по-ниски, или не се различават от тези на бупропион и атомоксетин. Проучването заключава, че потенциалът за злоупотреба с тезофензин не е по-голям от този на бупропион или атомоксетин и следователно е малко вероятно тезофензинът да бъде злоупотребяван за развлечение. Бавното време за достигане на пикова плазмена концентрация (5 до 8 часа) е основната причина: лекарствата, които достигат бавно до мозъка, не предизвикват бързото начало на възнаграждаващи ефекти, което води до злоупотреба за развлечение.
Клинично изпитване на Tesomet при хипоталамусно затлъстяване (Huynh et al., 2022)
Публикувано в European Journal of Endocrinology. Tesomet е комбинация с фиксирана доза от тезофензин 0,5 mg и метопролол 50 mg (бета-1 селективен блокер, добавен за противодействие на повишаването на сърдечната честота). 21 възрастни с хипоталамусно затлъстяване (една от най-резистентните към лечение форми на затлъстяване) са рандомизирани да получават Tesomet или плацебо в продължение на 24 седмици. Групата на Tesomet постига средна загуба на тегло от 6,6% над плацебо. 61,5% от лекуваните пациенти постигат поне 5% загуба на тегло спрямо 12,5% на плацебо. Tesomet не повлиява сърдечната честота или кръвното налягане, което потвърждава, че метопрололът успешно компенсира сърдечно-съдовите ефекти. Често срещаните нежелани реакции включват нарушения на съня (50% срещу 13% плацебо), сухота в устата (43% срещу 0%) и главоболие (36% срещу 0%). Едно сериозно нежелано събитие, свързано с тревожност, довежда до прекратяване на лечението, но отзвучава след спиране на терапията.
Проучване за смекчаване на сърдечно-съдовите ефекти (Bentzen et al., 2013)
Публикувано в Obesity. Експериментално проучване върху животни, демонстриращо, че комбинирането на тезофензин с метопролол (бета-1 селективен блокер) напълно предотвратява сърдечно-съдовите симпатикови ефекти (повишаване на сърдечната честота и кръвното налягане), като същевременно не повлиява силното потискане на апетита. Телмисартан (антагонист на ангиотензиновия AT1 рецептор) само частично обръща повишаването на кръвното налягане и не оказва ефект върху сърдечната честота. Това потвърждава, че различни адренорецепторни подтипове медиират терапевтичните спрямо нежеланите ефекти и предоставя фармакологичната основа за комбинацията Tesomet.
Какво съобщават хората
Следното е обобщено от външни платформи, включително Reddit, общности за отслабване и разговори в общността. Това са анекдотични данни и не носят същата тежест като публикуваните изследвания.
Отслабване
Потребители, приемащи тезофензин в дози от 250 до 500 mcg дневно, обикновено съобщават за загуба на тегло от 3,5 до 7 kg през първите 4 до 8 седмици. Загубата на тегло се описва като стабилна и прогресивна, а не драматична и бърза. Повечето потребители отбелязват, че тя не достига мащаба на загубата на тегло при GLP-1 агонистите, но механизмът и усещането са различни и за някои хора по-управляеми. Членове на общността, които са преминали от тирзепатид към тезофензин, съобщават, че се чувстват по-силни и губят тегло, като същевременно поддържат енергия за тренировки.
Апетит и отношение към храната
Най-последователният доклад сред потребителите е намаляване на хранителния шум и апетита, а не физическо усещане за ситост. Потребителите описват, че храната става „по-малко интересна“ и че компулсивният подтик за хранене между храненията намалява. Няколко потребители съобщават, че отношението им към храната се променя: те могат да бъдат около храна, без да се чувстват привлечени към нея. Това е резултат от допаминовия компонент. Наградната стойност на храната намалява, така че мозъкът спира да я търси толкова агресивно.
Енергия и настроение
Много потребители съобщават за повишена бдителност, фокус и леко подобрение на настроението, особено през първите няколко седмици. Това е в съответствие с инхибирането на обратното захващане на норепинефрин и допамин. Някои потребители го описват като подобно на лек стимулиращ ефект без нервност. Малцинство от потребители съобщават за чувство на тревожност или прекалено стимулиране, особено при по-високи дози или ако са чувствителни към стимулиращи ефекти.
Сън
Нарушенията на съня са един от най-често обсъжданите проблеми. Потребителите, които приемат дозата късно през деня, често съобщават за затруднено заспиване. Приемът само сутрин е широко препоръчван в потребителските общности. Дори при сутрешен прием, някои потребители съобщават за по-лек сън или по-ранно събуждане през първите няколко седмици, което обикновено се подобрява с адаптацията на организма. Данните от клинични изпитвания показват безсъние при приблизително 50% от пациентите в проучването на Tesomet за хипоталамусно затлъстяване, въпреки че повечето случаи са леки до умерени.
Често съобщавани странични ефекти
Сухота в устата е почти универсална. Повечето потребители се справят с нея чрез увеличен прием на вода. Запекът е често срещан, но по-лек от този, който обикновено съобщават потребителите на GLP-1. Някои потребители съобщават за учестен пулс, обикновено с 5 до 10 удара в минута над изходното ниво. Малък брой потребители съобщават за промени в настроението, включително раздразнителност, тревожност или понижено настроение, особено при дози над 500 mcg.
Комбиниране с GLP-1 съединения
Потребителите, които комбинират тезофензин с ретатрутид или други GLP-1 съединения, съобщават за силно комбинирано потискане на апетита, но също така и за повишен риск от тежко недохранване и затруднения в постигането на протеиновите цели. Членове на общността, които вече са имали затруднения да приемат достатъчно протеин само с тирзепатид, съобщават, че добавянето на тезофензин е влошило протеиновия проблем. Общата препоръка в дискусиите на общността е да се избере едното или другото, освен ако не се следи внимателно приемът.
Сравнение с GLP-1 лекарства
Потребителите, които са опитали и двете, последователно отбелязват различното качество на потискане на апетита. GLP-1 лекарствата създават физическа ситост чрез забавено изпразване на стомаха. Тезофензин намалява психичния подтик за хранене, без да засяга храносмилането. Няколко потребители описват предпочитание към тезофензин, защото могат да се хранят нормално, когато изберат, без гадене и физически дискомфорт, които GLP-1 лекарствата могат да причинят, като същевременно изпитват намален общ хранителен прием.
Протокол за дозиране
Изследвани дози
Проучването фаза 2 тества 0,25 mg, 0,5 mg и 1,0 mg веднъж дневно. Проучването фаза 3 тества 0,25 mg и 0,5 mg веднъж дневно. Дозата от 0,5 mg осигурява най-добрия баланс между ефикасност и поносимост. Дозата от 1,0 mg води до малко по-голяма загуба на тегло в сравнение с 0,5 mg (12,6% срещу 11,2%), но със значително повече странични ефекти, включително психиатрични нежелани събития. Поради тази причина дозата от 1,0 mg обикновено не се препоръчва.
Разбиране на дозовия диапазон
Резултатите са дозозависими, но с намаляваща възвръщаемост и повишен риск при по-високи дози:
0,25 mg дневно: 6,5% загуба на тегло за 24 седмици (умерен ефект, най-добра поносимост)
0,5 mg дневно: 11,2% загуба на тегло за 24 седмици (силен ефект, добра поносимост)
1,0 mg дневно: 12,6% загуба на тегло за 24 седмици (леко по-добър ефект, значително повече странични ефекти)
Преходът от 0,25 mg на 0,5 mg почти удвоява загубата на тегло. Преходът от 0,5 mg на 1,0 mg добавя само около 1,4 процентни пункта допълнителна загуба на тегло, но е съпроводен с учестен пулс, повече психиатрични нежелани събития (6,1% депресивно настроение срещу 0% при плацебо) и по-високи нива на прекъсване. Ето защо 0,5 mg се счита за терапевтична доза.
Стандартен протокол за дозиране
Въз основа на протоколите от клинични изпитвания и фармакокинетичния профил на лекарството.
СХЕМА НА ДОЗИРАНЕ
Седмици 1 до 2: 0,25 mg (250 mcg) веднъж дневно сутрин
От седмица 3 нататък: 0,5 mg (500 mcg) веднъж дневно сутрин
ВАЖНИ БЕЛЕЖКИ
Приемайте сутрин, за да избегнете нарушения на съня.
Приемайте с храна или без храна (бионаличността не се влияе от храната).
Периодът на полуелиминиране е приблизително 234 часа (10 дни).
Стационарно състояние се достига след 4 до 5 полуживота, приблизително 6 до 8 седмици.
Няма да усетите пълния ефект, докато не се достигне стационарно състояние.
Не превишавайте 0,5 mg дневно, освен под лекарско наблюдение.
Защо някои хора остават на 0,25 mg
Повечето тезофензин, продаван чрез доставчици на изследователски химикали, се предлага в капсули от 250 mcg или 500 mcg. Някои хора приемат 250 mcg дневно като поддържаща доза. Въз основа на клиничните данни, 250 mcg (0,25 mg) води до значителна, но по-скромна загуба на тегло (6,5% за 24 седмици) с по-малко странични ефекти. Това е разумен вариант за хора, които са чувствителни към стимулантоподобни ефекти, които приемат други лекарства, които биха могли да взаимодействат, или които просто предпочитат по-консервативен подход. Данните от PET изображения показват, че 0,25 mg постига приблизително половината от максималната заетост на допаминовия транспортер, така че все още произвежда реален фармакологичен ефект.
Продължителност
Проучването фаза 2 продължи 24 седмици. Проучването фаза 3 продължи 24 седмици. Няма публикувани дългосрочни данни след 24 седмици при популации със затлъстяване. Теглото все още намаляваше в края на 24-седмичните проучвания, което предполага, че по-продължителното лечение би довело до допълнителни резултати. Въпреки това, липсата на дългосрочни данни за безопасност след 24 седмици е нещо, за което трябва да сме честни. Не знаем какво се случва при 12 или повече месеца непрекъсната употреба.
Контекст на комбиниране
Тезофензин + GLP-1 агонисти (ретатрутид, семаглутид, тирзепатид)
Те действат чрез напълно различни механизми. GLP-1 лекарствата действат чрез рецептори на чревни хормони: забавят изпразването на стомаха, модулират инсулина и глюкагона и потискат апетита чрез хипоталамуса по хормонален път. Тезофензинът действа чрез инхибиране на обратното захващане на невротрансмитери в мозъка. Пътищата не се припокриват. Механистично комбинацията има смисъл, тъй като едновременно се въздейства върху хормоналната система за регулиране на апетита и базираната на невротрансмитери система за възнаграждение и апетит.
Няма публикувани клинични данни за комбиниране на тезофензин с GLP-1 агонисти. Практическият проблем е адитивното потискане на апетита, водещо до тежко недохранване и дефицит на протеини. Ако ги комбинирате, проследяването на приема на протеини става критично. Опитът на общността потвърждава, че това е основният риск: хората, които вече са се борили да приемат достатъчно храна на GLP-1 агонист, откриват, че е още по-трудно с добавен тезофензин.
Тезофензин + 5-амино-1MQ
Няма опасения за взаимодействие. 5-амино-1MQ действа чрез инхибиране на NNMT в мастната тъкан за повишаване на NAD+ и енергийния разход на клетъчно ниво. Тезофензинът действа в мозъка върху невротрансмитерните системи. Напълно различни мишени и механизми. Членове на общността, използващи и двете, не съобщават за проблеми, въпреки че 5-амино трябва да се приема сутрин, независимо кога тренирате.
Тезофензин + BPC-157 / TB-500
Няма опасения за взаимодействие. Напълно различни механизми. Могат да се прилагат едновременно без времеви конфликти.
Тезофензин + пептиди на растежния хормон (CJC-1295, ипаморелин, тезаморелин)
Няма опасения за взаимодействие. GH пептидите изискват гладуване. Тезофензинът може да се приема с или без храна. Няма времеви конфликти.
Тезофензин + TRT
Няма опасения за взаимодействие. Може да се прилага заедно с тестостерон-заместителна терапия без проблеми.
Тезофензин + метопролол
Това е комбинацията Tesomet, която Saniona разработи специално за противодействие на увеличението на сърдечната честота, причинено от тезофензин. В клиничното проучване се използва тезофензин 0,5 mg плюс метопролол 50 mg дневно. Метопрололът напълно предотвратява сърдечно-съдовите ефекти, като същевременно запазва потискането на апетита. За всеки, който се притеснява от увеличението на сърдечната честота, тази комбинация има клинична подкрепа. Консултирайте се с лекар преди комбиниране.
Какво да не комбинирате
SSRIs (Prozac, Zoloft, Lexapro и др.):
Не комбинирайте тезофензин с никакъв SSRI. Тезофензинът блокира обратното захващане на серотонин. SSRIs също блокират обратното захващане на серотонин. Комбинирането им създава излишък на серотонин в синапса и рискува серотонинов синдром, който е потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се с възбуда, объркване, ускорен пулс, повишено кръвно налягане, разширени зеници, мускулни потрепвания, скованост, а в тежки случаи гърчове и хипертермия. Това е категорично забранено.
SNRIs (Effexor, Cymbalta и др.):
Същото опасение. SNRIs блокират обратното захващане на серотонин и норепинефрин. Комбинирането с тезофензин създава опасно припокриване и в двете системи.
MAOIs:
Инхибиторите на моноаминооксидазата предотвратяват разграждането на серотонин, норепинефрин и допамин. Комбинирането с тезофензин (който предотвратява обратното им захващане) би създало опасен излишък и на трите невротрансмитера. Абсолютно не комбинирайте.
Бупропион (Wellbutrin):
Бупропионът блокира обратното захващане на норепинефрин и допамин. Комбинирането с тезофензин удвоява тези пътища и рискува свръхстимулация, повишен пулс и кръвно налягане, тревожност и безсъние.
Стимуланти (Adderall, Ritalin, модафинил):
Те повишават активността на допамин и норепинефрин. Комбинирането с тезофензин усилва тези ефекти и увеличава сърдечно-съдовия риск и потенциала за психиатрични странични ефекти.
Сибутрамин:
Сибутраминът блокира обратното захващане на серотонин и норепинефрин. Комбинирането с тезофензин създава опасно припокриване. Сибутраминът беше изтеглен от пазара само заради сърдечно-съдовия риск. Комбинирането му с друг инхибитор на обратното захващане би увеличило този риск.
Трамадол и други серотонинергични болкоуспокояващи:
Повишен риск от серотонинов синдром поради припокриваща се серотонинергична активност.
Често задавани въпроси
Пептид ли е тезофензин?
Не. Тезофензин е нискомолекулно лекарство от семейството на фенилтропаните. Той не е пептид, не е GLP-1 агонист и не е хормонален аналог. Действа директно върху невротрансмитерните системи в мозъка. Това разграничение е важно, защото може да се приема перорално (пептидите обикновено не оцеляват в храносмилателния тракт) и има напълно различен механизъм на действие и профил на нежелани реакции в сравнение с пептидните средства за отслабване.
Как се сравнява тезофензин със семаглутид?
Различни инструменти с различни механизми. Семаглутид води до 14,9% загуба на тегло за 68 седмици чрез активиране на GLP-1 рецепторите, основно чрез потискане на апетита, дължащо се на забавено изпразване на стомаха и сигнализиране в хипоталамуса. Тезофензин води до 11,2% загуба на тегло за 24 седмици чрез инхибиране на обратното захващане на невротрансмитери. Директното сравнение е трудно, тъй като дизайнът на проучванията, продължителността и популациите се различават. Семаглутид разполага с значително повече публикувани данни, включително големи проучвания за сърдечно-съдови резултати. Тезофензин разполага с ограничени данни в сравнение. Механизмите са по-скоро допълващи се, отколкото конкуриращи се, поради което някои хора ги използват заедно.
Мога ли да го приемам с антидепресанта си?
Това зависи изцяло от това кой антидепресант приемате. Ако приемате SSRI, SNRI, МАО-инхибитор или бупропион, отговорът е не. Тезофензин засяга същите невротрансмитерни системи и комбинирането им създава сериозни рискове, включително серотонинов синдром. Ако приемате каквото и да е психиатрично лекарство, трябва да обсъдите тезофензин с лекуващия си лекар, преди да го обмислите. Това не е предложение. Това е изискване за безопасност.
Защо дозата от 1,0 mg беше изоставена?
Дозата от 1,0 mg доведе само до минимално по-голяма загуба на тегло в сравнение с 0,5 mg (12,6% срещу 11,2%), но със значително повече нежелани реакции. Психиатричните нежелани събития бяха особен проблем: 6,1% от участниците, приемащи дозата от 1,0 mg, съобщиха за депресивно настроение в сравнение с 0% при плацебо, включително един случай на голяма депресия. Наблюдаваха се също повишена агресия, враждебност и объркване при по-високите дози. Тези психиатрични ефекти се появиха при пациенти, които бяха предварително скринирани, за да се изключат такива с известни психиатрични разстройства. Съотношението полза-риск не оправдаваше дозата от 1,0 mg.
Ще възстановя ли теглото, ако спра?
Тук важи същият принцип, както при всеки инструмент за отслабване. Ако сте използвали прозореца на потискане на апетита, за да изградите реални навици относно храненето, тренировките и съня, имате много по-голям шанс да запазите резултатите. Ако сте разчитали само на лекарството, без да изградите основа, апетитът ви се връща към изходното ниво, когато спрете, и без изградени навици е вероятно да възстановите теглото. Данните от проучвания върху животни показват нещо обнадеждаващо: тезофензин удължава ефектите на загуба на тегло и блокира възстановяването на телесното тегло, когато се комбинира с 5-HTP. Но това не е потвърдено в проучвания с хора и консервативното предположение трябва да бъде, че спирането без изградени навици означава възстановяване на теглото.
Пристрастява ли тезофензин?
Въз основа на публикуваното проучване за потенциал за злоупотреба, не. При 52 рекреационни потребители на стимуланти, субективните ефекти на тезофензин не се различават значително от плацебо и са значително по-ниски от тези на D-амфетамин. Потенциалът му за злоупотреба беше оценен като не по-голям от този на бупропион или атомоксетин, нито едно от които не е контролирано вещество. Изключително бавното начало на действие (5 до 8 часа до пикови плазмени нива) и дългият полуживот (10 дни) го правят лош кандидат за злоупотреба, тъй като рекреационните потребители на наркотици търсят бързи ефекти.
Подобен ли е тезофензин на сибутрамин?
Има прилики, но и важни разлики. И двата потискат апетита чрез инхибиране на обратното захващане на моноамини. Сибутрамин засяга предимно серотонин и норепинефрин. Тезофензин добавя значително инхибиране на обратното захващане на допамин, което липсваше при сибутрамин. Сибутрамин беше изтеглен от пазара през 2010 г., тъй като проучването SCOUT показа увеличени големи неблагоприятни сърдечно-съдови събития. Тезофензин не е преминал през сърдечно-съдово проучване за резултати от такъв мащаб. При дозата от 0,5 mg тезофензин не показа значителен ефект върху кръвното налягане (сибутрамин повишава кръвното налягане), но увеличи сърдечната честота с около 7 удара в минута. Сравнението със сибутрамин е слонът в стаята и сърдечно-съдовият въпрос изисква специално проучване за резултати, за да бъде напълно отговорен.
Защо отнема толкова време за одобрение?
Няколко фактора. NeuroSearch, първоначалният разработчик, изпадна във финансови затруднения. Правата бяха прехвърлени на Saniona през 2014 г. Междувременно експлозията на GLP-1 лекарства доминира пазара на лекарства за затлъстяване. Saniona също спря клиничните си програми Tesomet за хипоталамусно затлъстяване и синдром на Prader-Willi поради ограничения във финансирането, а не поради опасения за безопасност или ефикасност. Бавният регулаторен път е функция на ограничения във финансирането и бизнес стратегия, а не на неуспехи в безопасността или ефикасността.
Нежелани реакции
В клинични проучвания
Фаза 2 TIPO-1 (24 седмици, популация със затлъстяване):
Сухота в устата: най-често съобщаваната нежелана реакция във всички дозови групи, дозозависима
Гадене: често, но по-слабо изразено от GLP-1 агонистите
Запек и твърди изпражнения: чести
Безсъние: често, дозозависимо
Диария: нечеста
Главоболие: нечесто
Сърдечно-съдови ефекти (Фаза 2, при 0,5 mg):
Повишаване на сърдечната честота: приблизително 7,4 удара в минута над плацебо (p = 0,0001)
Систолично кръвно налягане: без значително повишение спрямо плацебо
Диастолно кръвно налягане: повишение с 1,5 mmHg спрямо плацебо
56,2% от пациентите, приемали тезофензин, са имали максимално повишение на сърдечната честота с поне 10 удара в минута на ЕКГ, в сравнение с 18,8% при плацебо.
Повишенията на кръвното налягане и сърдечната честота при дози от 0,25 mg и 0,5 mg са били от 1 до 3 mmHg и до 8 удара в минута, съответно.
Психиатрични ефекти (Фаза 2):
Депресивно настроение: 6,1% при доза от 1,0 mg спрямо 0% при плацебо
Голяма депресия: 1 случай (2%) при доза от 1,0 mg
Повишена агресия и враждебност: докладвани при доза от 1,0 mg
Обърканост: докладвана както при доза от 0,5 mg, така и при 1,0 mg
Тези психиатрични ефекти са се появили при пациенти, които са били предварително скринирани, за да се изключат такива с известни психиатрични разстройства.
Общи проценти на прекъсване поради нежелани събития:
Комбинирани групи на тезофензин: 13%
Плацебо: 6%
При доза от 0,5 mg: 8% (подобно на плацебо)
Фаза 3 (24 седмици, мексиканска популация):
Тезофензин се понася добре с нисък процент на нежелани събития като цяло
Сърдечната честота показва малко, но статистически значимо повишение
Кръвното налягане не е значително повлияно
База данни за безопасност от всички проучвания: приблизително 1600 пациенти, изложени на терапевтични дози
Важен контекст относно сърдечно-съдовия риск
Сравнението със сибутрамин е неизбежно. Сибутрамин, който също действаше чрез инхибиране на обратното захващане на моноамини, беше изтеглен от световния пазар през 2010 г., след като проучването SCOUT показа 16% увеличение на големите нежелани сърдечно-съдови събития. Тезофензин не е преминал голямо проучване за сърдечно-съдови резултати, сравнимо със SCOUT. Данните от Фаза 2 не показват значително повишение на кръвното налягане при доза от 0,5 mg (за разлика от сибутрамин, който повишава кръвното налягане), но повишението на сърдечната честота с приблизително 7 удара в минута е сигнал, който изисква дългосрочно наблюдение. Докато не бъде завършено специално проучване за сърдечно-съдови резултати, дългосрочната сърдечно-съдова безопасност на тезофензин остава отворен въпрос.
Saniona разработи Tesomet (тезофензин плюс метопролол, бета-1 селективен блокер) специално за противодействие на повишението на сърдечната честота. В проучването за хипоталамусно затлъстяване Tesomet не повлия сърдечната честота или кръвното налягане, потвърждавайки, че метопролол успешно компенсира сърдечно-съдовите ефекти, като същевременно запазва потискането на апетита. Проучвания върху животни потвърдиха, че метопролол напълно предотвратява сърдечно-съдовите ефекти чрез различен подтип адренорецептори от този, който медиира потискането на апетита.
Бележка относно докладването на нежелани събития
В интерес на прозрачността: Датската агенция по здравеопазване и лекарства изрази загриженост относно потенциално недостатъчно докладване на нежелани събития (особено главоболие, мигрена, стрес и депресия) в по-ранни проучвания с тезофензин. Въпреки че това не обезсилва докладваните данни, заслужава да се отбележи, че профилът на безопасност може да не е напълно характеризиран.
Какво съобщават потребителите извън клиничните проучвания
Сухота в устата:
Почти универсална. Повечето хора се справят с увеличен прием на вода. Някои потребители я съобщават като най-упорития и досаден страничен ефект.
Безсъние:
Често, особено когато дозата не се приема сутрин. Това се очаква от повишените норепинефрин и допамин. Приемът само сутрин разрешава проблема за повечето хора.
Повишена сърдечна честота:
Потребителите, които проследяват пулса си в покой, обикновено съобщават за увеличение от 5 до 10 удара в минута, което е в съответствие с данните от проучванията.
Тревожност или неспокойствие:
Малцинство от потребителите, особено тези, чувствителни към стимулиращи ефекти, съобщават за лека тревожност или чувство на "напрегнатост". Това е по-често при по-високи дози.
Промени в настроението:
Някои потребители съобщават за раздразнителност или емоционална плоскост. Това е дозозависимо и обикновено отшумява при намаляване на дозата.
Противопоказания и предпазни мерки
Да не се използва, ако имате:
Текуща употреба на SSRIs, SNRIs, MAOIs, бупропион или каквото и да е серотонинергично лекарство (риск от серотонинов синдром)
Текуща употреба на стимулиращи лекарства (амфетамин, метилфенидат, модафинил)
Неконтролирана хипертония
Анамнеза за сърдечно-съдово заболяване, инсулт или аритмия
Анамнеза за голямо депресивно разстройство, биполярно разстройство, психоза или активно психиатрично заболяване
Бременност или кърмене (не е проучвано, неизвестни рискове)
Да се използва с повишено внимание, ако имате:
Контролирана хипертония (редовно проследяване на кръвното налягане)
Анамнеза за тревожни разстройства (норепинефринът и допаминът могат да влошат тревожността)
Нарушения на съня (стимулиращите ефекти могат да влошат безсънието)
Сърдечна честота над 90 удара в минута в изходно състояние (тезофензин ще я повиши допълнително)
Чернодробно заболяване (тезофензин се метаболизира от CYP3A4 в черния дроб; нарушената чернодробна функция може да промени нивата на лекарството)
Едновременна употреба на силни инхибитори или индуктори на CYP3A4 (те могат да променят кръвните нива на тезофензин, тъй като CYP3A4 е основният метаболитен път)
Лекарствени взаимодействия:
SSRIs, SNRIs, MAOIs: Риск от серотонинов синдром. Абсолютно противопоказание.
Бупропион: Припокриващо се инхибиране на обратното захващане на норепинефрин и допамин. Да не се комбинира.
Стимуланти: Адитивни симпатикомиметични ефекти. Да не се комбинират.
Трамадол и други серотонинергични болкоуспокояващи: Повишен риск от серотонинов синдром.
Инхибитори на CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, сок от грейпфрут): Могат значително да повишат кръвните нива на тезофензин, тъй като CYP3A4 е основният метаболитен път.
Индуктори на CYP3A4 (рифампин, карбамазепин, фенитоин, жълт кантарион): Могат да намалят кръвните нива на тезофензин и да намалят ефективността.
Мониторинг:
Проследяване на пулса в покой (сигнал, ако е постоянно над 100 удара в минута)
Редовно проследяване на кръвното налягане, особено през първия месец
Наблюдение за промени в настроението, включително депресивно настроение, тревожност, раздразнителност или обърканост
Проследявайте дневния прием на протеини (подавянето на апетита може да доведе до тежко недохранване)
Следете качеството на съня и коригирайте времето на приема, ако е необходимо
При комбиниране с GLP-1 агонисти засилете контрола на протеиновия прием
Кога да спрете приема и да се свържете с медицински специалист:
Сърдечна честота в покой постоянно над 100 удара в минута
Значително повишаване на кръвното налягане (систолно над 140 или диастолно над 90)
Поява на депресивно настроение, тревожност, обърканост или каквито и да е психиатрични симптоми
Суицидни мисли или намерения
Признаци на серотонинов синдром (възбуда, обърканост, ускорен пулс, разширени зеници, мускулни потрепвания, температура)
Болка в гърдите или сърцебиене
Тежко безсъние, което не отшумява при сутрешен прием
Литература
1. Astrup A, Madsbad S, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. "Effect of tesofensine on bodyweight loss, body composition, and quality of life in obese patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial." The Lancet. 2008;372(9653):1906-1913.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/18950853/
2. Astrup A, Meier DH, Mikkelsen BO, Villumsen JS, Larsen TM. "Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson's or Alzheimer's disease." Obesity. 2008;16(6):1363-1369.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/18356831/
3. Sjodin A, Gasteyger C, Nielsen AL, et al. "The effect of the triple monoamine reuptake inhibitor tesofensine on energy metabolism and appetite in overweight and moderately obese men." International Journal of Obesity. 2010;34(11):1634-1643.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/20479765/
4. Appel L, Bergstrom M, Buus Lassen J, Langstrom B. "Tesofensine, a novel triple monoamine re-uptake inhibitor with anti-obesity effects: dopamine transporter occupancy as measured by PET." European Neuropsychopharmacology. 2014;24(2):251-261.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/24239329/
5. Axel AMD, Mikkelsen JD, Hansen HH. "Tesofensine, a novel triple monoamine reuptake inhibitor, induces appetite suppression by indirect stimulation of alpha1 adrenoceptor and dopamine D1 receptor pathways in the diet-induced obese rat." Neuropsychopharmacology. 2010;35(7):1464-1476.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/20200509/
6. Hansen HH, Hansen G, Tang-Christensen M, et al. "The novel triple monoamine reuptake inhibitor tesofensine induces sustained weight loss and improves glycemic control in the diet-induced obese rat: comparison to sibutramine and rimonabant." European Journal of Pharmacology. 2010;636(1-3):88-95.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/20385125/
7. Perez CI, Luis-Islas J, Lopez A, et al. "Tesofensine, a novel antiobesity drug, silences GABAergic hypothalamic neurons." PLOS ONE. 2024;19(4): e0300544.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/38656972/
8. Huynh K, Klose M, Krogsgaard K, et al. "Randomized controlled trial of Tesomet for weight loss in hypothalamic obesity." European Journal of Endocrinology. 2022;186(6):687-700.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/35294397/
9. Schoedel KA, Meier D, Chakraborty B, Manniche PM, Sellers EM. "Subjective and objective effects of the novel triple reuptake inhibitor tesofensine in recreational stimulant users." Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2010;88(1):69-78.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/20520602/
10. Bentzen BH, Grunnet M, Hyveled-Nielsen L, Sundgreen C, Buus Lassen J, Hansen HH. "Anti-hypertensive treatment preserves appetite suppression while preventing cardiovascular adverse effects of tesofensine in rats." Obesity. 2013;21(5):985-992.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/23784901/
11. Lehr T, Staab A, Tillmann C, et al. "Population pharmacokinetic modelling of NS2330 (tesofensine) and its major metabolite in patients with Alzheimer's disease." British Journal of Clinical Pharmacology. 2007;64(1):36-48.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/17324246/
12. Bello NT, Zahner MR. "Tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor for the treatment of obesity." Current Opinion in Investigational Drugs. 2009;10(10):1105-1116.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/19777399/
13. Cheung BM, Cheung TT, Samaranayake NR. "Safety of antiobesity drugs." Therapeutic Advances in Drug Safety. 2013;4(4):171-181.
https://journals. sagepub. com/doi/10.1177/2042098613489721
14. Nathan PJ, O'Neill BV, Napolitano A, Bullmore ET. "Neuropsychiatric adverse effects of centrally acting antiobesity drugs." CNS Neuroscience and Therapeutics. 2011;17(5):490-505.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/21951371/
15. Saniona. "Saniona's tesofensine meets primary and secondary endpoints in Phase 3 obesity registration trial." Press Release, December 2018.
https://www. globenewswire. com/news-release/2018/12/17/1667781/0/en/Saniona-s-tesofensine-meets-primary-and-secondary-endpoints-in-Phase-3-obesity-registration-trial. html