Какво ще научите
Този модул ви учи на точния процес за оптимизиране на дозата на ТЗТ чрез кръвни изследвания. Ще научите кога да си правите лабораторни изследвания, как да четете нивата си в най-ниската точка, какво означават числата, кога и как да коригирате дозата си и кога промяната на честотата на инжекциите е по-смислена от промяната на милиграмите.
Защо това е важно
Началната ви доза е информирано предположение. Вашият лекар е преценил теглото ви, изходните ви лабораторни резултати, симптомите ви и е избрал число. Може би 120 mg седмично. Може би 160 mg. Може би 200 mg. Това число ви поставя в правилния диапазон, но тялото ви е уникално. Вашият SHBG, ароматазна активност, процент телесни мазнини, чернодробен клирънс и чувствителност на андрогенните рецептори влияят върху това къде всъщност попада дозата.
Разликата между „ТЗТ променя живота“ и „ТЗТ не работи за мен“ често се свежда до 20 до 40 mg седмично. Толкова е тясна границата между усещането за оптимизация и липсата на ефект, или между страхотното усещане и ненужните странични ефекти.
Кръвните изследвания са единственият обективен инструмент, с който разполагате. Субективното ви усещане е важно, но изолирано е ненадеждно. Мъже с тестостерон 1200 ng/dL понякога се чувстват както при 400 ng/dL. Мъже с 700 ng/dL понякога се чувстват свръхчовешки. Без кръвни изследвания не можете да различите проблем с дозата, проблем с естрадиола, проблем с щитовидната жлеза или просто лоша седмица.
В тази общност постоянно виждам мъже, които са на ТЗТ от година и все още се чувстват зле. Почти винаги проблемът се свежда до едно и също: никога не са настроили правилно дозата си чрез последователни кръвни изследвания на правилните интервали.
Как работи
Честота на кръвните изследвания
Графикът на кръвните ви изследвания през първата година следва определен модел и всяко изследване служи за различна цел.
Изходно ниво (преди започване на ТЗТ):
Общ тестостерон, свободен тестостерон, естрадиол (чувствителен), LH, FSH, SHBG, ПКК с хематокрит, основен метаболитен панел, липиден панел, PSA, тиреоиден панел (TSH, свободен T3, свободен T4). Това е вашата референтна точка. Всички бъдещи лабораторни резултати се сравняват с нея.
Изследване на 6-та седмица:
Това е първата ви контролна точка за корекция. Тялото ви е достигнало стабилно състояние. Общ тестостерон (най-ниска точка), свободен тестостерон, естрадиол (чувствителен), ПКК с хематокрит. Изследването се прави в най-ниската точка, тоест сутринта преди следващата инжекция, преди да инжектирате. Ако инжектирате в понеделник и четвъртък, изследването се прави в понеделник сутрин преди инжекцията.
Изследване на 12-та седмица:
Това е потвърждаващо изследване. Същият панел като на 6-та седмица плюс PSA и липиди. Ако сте направили корекции след изследването на 6-та седмица, това показва дали те са проработили.
Изследване на 6-ия месец:
Пълен панел. Общ тестостерон, свободен тестостерон, естрадиол, SHBG, ПКК, основен метаболитен панел, липиди, PSA. Това е първата ви цялостна проверка след достигане на стабилен протокол.
Изследване на 12-ия месец:
Отново пълен панел. Това става вашата годишна изходна стойност занапред.
След първата година:
Годишен цялостен панел. По-често, ако правите промени в протокола.
Клиничното ръководство на Американското дружество по ендокринология препоръчва измерване на нивата на тестостерон 3 до 6 месеца след започване и след това ежегодно. Препоръчват проследяване на хематокрита на изходно ниво, на 3 до 6 месеца и след това ежегодно. Изследванията на 6-та и 12-та седмица, които препоръчвам, са по-агресивни от минималните насоки, но според моя опит те откриват проблемите по-бързо и помагат на мъжете да се настроят по-рано.
Защо най-ниската точка е важна
Най-ниската точка е най-ниското ниво в цикъла на тестостерона. За мъже, които инжектират два пъти седмично, това е приблизително 3,5 дни след последната инжекция. За мъже, които инжектират веднъж седмично, това е 7 дни след нея.
Нивото в най-ниската точка е дъното на вашето преживяване. Това е нивото, на което тялото ви функционира преди следващата инжекция да повиши нивата отново. Ако най-ниската точка е 400 ng/dL, прекарвате значителна част от всяка седмица под оптималното ниво. Ако най-ниската точка е 700 ng/dL, оставате в диапазона през целия цикъл.
Повечето лекари се стремят към най-ниска точка между 500 и 800 ng/dL. Някои мъже се чувстват най-добре с нива в диапазона 600 до 800. Много малко мъже се нуждаят от нива над 900, а нивата постоянно над 1000 увеличават риска от странични ефекти без пропорционална полза.
Ключовото е да изследвате кръвта в най-ниската точка последователно. Ако изследвате кръв 24 часа след инжекция веднъж и в най-ниската точка следващия път, тези числа не са сравними. Изберете постоянно време за изследване и се придържайте към него.
Разбиране на ключовите Ви показатели
Общ тестостерон (най-ниска стойност):
Това е основният Ви показател. Къде се намира тестостеронът Ви в най-ниската си точка? Целеви диапазон: 500 до 800 ng/dL за повечето мъже. Някои се чувстват добре малко над или под тези стойности.
Свободен тестостерон:
Това е несвързаната фракция, която реално е достъпна за тъканите Ви. Общият тестостерон може да изглежда нормален, докато свободният е нисък, ако SHBG е повишен. Цел: горна трета на референтния диапазон. Свободният тестостерон е по-добър предиктор за това как се чувствате, отколкото общият тестостерон.
Естрадиол (чувствителен метод):
Трябва да бъде чувствителният метод (LC-MS/MS), а не стандартният имуноанализ, който е неточен при мъжете. Общ референтен диапазон: 20 до 50 pg/mL за повечето мъже, с оптимизационна цел 20 до 35 pg/mL. Под 20 вероятно ще изпитате болки в ставите, лошо настроение и нисък либидо. Над 50 може да получите задържане на вода и други естрогенни симптоми. Много мъже се чувстват добре в целия диапазон 20 до 50, стига да нямат симптоми. Съотношението към тестостерона е също толкова важно, колкото и абсолютната стойност.
Хематокрит:
Процентът на кръвта Ви, съставен от червени кръвни клетки. Тестостеронът стимулира еритропоезата. Цел: под 50% идеално, необходима е намеса при 54%. Това е разгледано задълбочено в модула за странични ефекти.
SHBG (глобулин, свързващ половите хормони):
Този протеин свързва тестостерона, правейки го недостъпен за тъканите. По-висок SHBG означава по-малко свободен тестостерон при всяко дадено ниво на общ тестостерон. Нивата на SHBG влияят на оптималната честота на инжекциите. Мъжете с нисък SHBG често се справят по-добре с по-чести инжекции.
Какво да очаквате
След 6-седмичното Ви изследване
Ще получите резултати, които попадат в една от четири категории:
Сценарий 1: Всичко изглежда добре.
Най-нисък тестостерон 550 до 800, естрадиол 20 до 45, хематокрит под 50 и се чувствате добре. Не правете нищо. Запазете протокола. Потвърдете на 12-та седмица.
Сценарий 2: Най-ниският тестостерон е твърде нисък.
Най-нисък тестостерон под 500, все още имате симптоми. Дозата Ви трябва да се увеличи. Типична корекция е 10 до 20 mg на седмица. Вашият лекар може да Ви повиши от 140 mg на 160 mg или от 160 mg на 180 mg. Преизследвайте след 6 седмици.
Сценарий 3: Естрадиолът е повишен.
Тестостеронът изглежда добре, но естрадиолът е над 50 и имате симптоми (задържане на вода, промени в настроението, чувствителност на зърната). Първи вариант: увеличете честотата на инжекциите, без да променяте общата седмична доза. Разделянето на същата доза на три инжекции седмично вместо на две може да намали пиковете на естрадиол. Втори вариант: леко намалете дозата. Трети вариант: Вашият лекар може да обмисли нискодозов ароматазен инхибитор (разгледан в модула за управление на естрогена).
Сценарий 4: Хематокритът се покачва.
Хематокрит над 50% на шестата седмица изисква наблюдение. Над 52% налага обсъждане с Вашия лекар за намаляване на дозата или увеличаване на честотата. Над 54% изисква намеса. Повече подробности в модула за хематокрит.
След 12-седмичното Ви изследване
Това изследване потвърждава протокола Ви или идентифицира необходимост от допълнителна корекция. Ако сте направили промени след 6-седмичното изследване, то показва дали тези промени са проработили. Ако не сте правили промени, то потвърждава, че 6-седмичните Ви резултати не са били случайни.
До 12-та седмица повечето мъже са на окончателния си протокол или на една малка корекция от него.
Какво показват изследванията
Клиничното ръководство на Ендокринното дружество от 2018 г. препоръчва насочване към ниво на тестостерон в средната част на нормалния диапазон (450 до 600 ng/dL според тяхната консервативна оценка) и коригиране въз основа както на нивата, така и на симптомите. Те отбелязват, че тестостеронът трябва да се измерва 3 до 6 месеца след започване на терапията, а след това ежегодно.
Изследванията на подкожното спрямо интрамускулното приложение показват, че подкожните инжекции водят до по-стабилни нива на тестостерон с по-малко колебания между пик и най-ниска стойност. Проучване установява, че серумните концентрации на тестостерон остават стабилни между инжекциите при пациенти, получаващи подкожен тестостерон, и че подкожното приложение е свързано с по-нисък хематокрит и нива на естрадиол в сравнение с интрамускулната инжекция.
Проучване върху честотата на инжекциите установява, че по-честите, по-малки инжекции намаляват съотношението пик/най-ниска стойност, което намалява пиковете на конверсия на естрадиол и води до по-стабилно субективно усещане. Ето защо много клиники за ТЗТ вече използват протоколи през ден или три пъти седмично, вместо традиционната една инжекция седмично.
Що се отнася до фармакологията на тестостероновите препарати, тестостерон ципионат и енантат имат сходен полуживот от приблизително 8 дни. Този фармакокинетичен профил подкрепя дозиране два пъти седмично или по-често за оптимална стабилност.
Митове срещу реалност
Мит: По-високият тестостерон винаги е по-добър
Реалност:
Съществува точка на намаляваща възвращаемост. Повечето мъже се чувстват оптимално с най-ниски нива между 600 и 800 ng/dL. Повишаването до 1000+ увеличава конверсията на естрадиол, покачването на хематокрита и тежестта на страничните ефекти, без пропорционално подобрение в начина, по който се чувствате. Повече не е по-добре. Оптималното е по-добре.
Мит: Винаги трябва да взимате кръв по едно и също време на деня
Реалност:
Важното е да взимате кръв в един и същ момент от инжекционния си цикъл (най-ниска стойност), а не в същия час. Въпреки това, сутрешните изследвания са стандарт, защото референтните диапазони се базират на сутрешни проби. Бъдете последователни и в двете.
Мит: Ако общият тестостерон е добър, значи всичко е наред
Реалност:
Мъж с общ тестостерон 800 ng/dL и SHBG 60 nmol/L може да има по-малко свободен тестостерон от мъж с общ тестостерон 600 и SHBG 25. Свободният тестостерон определя експозицията на тъканно ниво. Само общият тестостерон дава непълна картина.
Мит: Имате нужда от ароматазен инхибитор, ако естрадиолът е над референтния диапазон
Реалност:
Референтните диапазони за естрадиол не са установени за мъже на тестостерон-заместителна терапия. Много мъже се чувстват напълно добре с естрадиол 50 или дори 60 pg/mL, стига съотношението към тестостерона да е подходящо и да нямат симптоми. Лечението на число без симптоми е начинът, по който мъжете стигат до сринат естроген.
Мит: След като намерите дозата си, тя никога не се променя
Реалност:
Промените в телесната композиция, стареенето, стресът, болестите и промените в медикаментите могат да променят начина, по който метаболизирате тестостерона. Годишните кръвни изследвания улавят отклоненията. Доза, която е била перфектна на 40 години, може да се нуждае от корекция на 50.
Как да приложите това
Протокол за корекция на дозата
Стъпка 1: Идентифицирайте проблема.
Дали вашият надир на тестостерон е твърде нисък, твърде висок или подходящ, но имате странични ефекти? Отговорът определя корекцията.
Стъпка 2: Правете една промяна наведнъж.
Ако надирът е нисък, увеличете дозата с 10 до 20 mg на седмица. Ако естрадиолът е висок, опитайте първо да увеличите честотата, преди да намалите дозата или да добавите ароматазен инхибитор. Ако хематокритът е повишен, обсъдете намаляване на дозата или кръводаряване.
Стъпка 3: Изчакайте 6 седмици.
След всяка промяна на дозата тялото ви се нуждае от 4 до 5 седмици, за да достигне ново стационарно състояние. Вземане на кръв преди това дава безполезни данни.
Стъпка 4: Направете повторен кръвен тест.
Същият панел, същото време спрямо надира. Сравнете с предишните резултати.
Стъпка 5: Повторете, ако е необходимо.
Някои мъже се нуждаят от два или три цикъла на корекция, за да намерят оптималната си точка. Това е нормално.
Кога да промените честотата вместо дозата
Промяната на честотата на инжекциите, като същевременно се запази същата обща седмична доза, е един от най-недостатъчно използваните инструменти за оптимизиране на тестостерон-заместителната терапия.
Превключете от 2 пъти седмично на 3 пъти седмично, ако:
Естрадиолът е повишен, без дозата да е твърде висока. Изпитвате забележими пикове и спадове по време на цикъла на инжектиране. Имате акне, което се обостря ден-два след инжекцията. Хематокритът ви се покачва.
Превключете от 2 пъти седмично на през ден, ако:
Имате много нисък SHBG (под 20 nmol/L). Свободният ви тестостерон е много висок спрямо общия тестостерон. Вие сте силно чувствителни към колебанията на естрадиола.
Механизмът:
По-честите инжекции произвеждат по-малки пикове и по-плитки спадове. По-малкият пик означава по-малко конверсия от ароматаза в пика, което означава по-малко естрадиол. Също така означава по-малка стимулация на еритропоезата в пика, което може да помогне с хематокрита.
Подкожно срещу интрамускулно
Изследванията показват, че подкожните инжекции с тестостерон произвеждат по-стабилни серумни нива от интрамускулните. Подкожното приложение се абсорбира по-бавно от мастното депо, намалявайки флуктуацията между пик и спад. Това води до по-ниски пикове на естрадиол и по-малко повишаване на хематокрита.
Ако в момента инжектирате интрамускулно и се борите с естрадиол или хематокрит въпреки корекциите на честотата, преминаването към подкожно приложение си струва да обсъдите с вашия лекар.
Как изглежда това на практика
Случай: Мъжът с висок SHBG
42-годишен мъж на 160 mg седмично (две инжекции) прави кръвен тест на 6-та седмица. Общ тестостерон на надир: 680 ng/dL. Изглежда добре. Но SHBG е 55 nmol/L, а свободният тестостерон е в долната четвърт на диапазона. Все още има мозъчна мъгла и ниска енергия, въпреки привидно доброто ниво на общ тестостерон.
Неговият лекар увеличава дозата до 180 mg седмично и преминава на три инжекции седмично. На 12-та седмица общият тестостерон е 780 ng/dL, SHBG не се е променил много, но свободният тестостерон вече е в горната трета на диапазона. Мозъчната мъгла изчезва. Енергията е стабилна.
Решението не беше просто повече тестостерон. Беше разбирането, че SHBG свързва по-голямата част от него и само свободният тестостерон има значение на тъканно ниво.
Случай: Ловецът на естрадиол
36-годишен мъж започва тестостерон-заместителна терапия с 200 mg седмично (една инжекция). На 6-та седмица тестостеронът му е 1100 ng/dL (не на надир, взет в средата на цикъла). Естрадиолът е 68 pg/mL. Има задържане на вода и промени в настроението. Лекарят му предписва анастрозол 0,5 mg два пъти седмично.
Две седмици по-късно се чувства ужасно. Болят го ставите. Либидото изчезва. Настроението е по-лошо, отколкото преди тестостерон-заместителната терапия. Естрадиолът му пада до 8 pg/mL.
Правилният ход беше първо да намали дозата до 160 mg и да я раздели на три инжекции седмично. Новият му надирен тестостерон беше 720 ng/dL. Естрадиолът се стабилизира на 35 pg/mL. Не беше необходим ароматазен инхибитор. Чувстваше се чудесно. Първоначалният проблем не беше, че ароматизира твърде много. Беше, че дозата му беше твърде висока и честотата на инжекциите твърде ниска, създавайки ненужни пикове и спадове.
Как това се свързва
Този модул работи директно с всичко, което научихте в Модул 05-01 (Какво да очаквате седмица по седмица). Този модул ви каза кога да правите кръвни изследвания. Този модул ви казва какво да правите с резултатите.
Той също така се свързва директно с всеки модул в раздела за странични ефекти:
Управление на естрогена:
Разбиране на вашето ниво на естрадиол и какво го повишава или понижава
Хематокрит:
Разбиране кога числата за гъстота на кръвта изискват корекция на дозата спрямо други интервенции
Ефекти на DHT:
Разбиране на низходящата конверсия, която води до акне и промени в косата
Оптимизацията на дозата не е еднократно събитие. Тя е непрекъснат разговор между вашите кръвни изследвания, вашите симптоми и вашия протокол. Мъжете, които остават добре настроени, са тези, които продължават да правят лабораторни изследвания и да обръщат внимание.
Често срещани грешки
1. Вземане на кръв в пика вместо в най-ниската точка.
Ако инжектирате в понеделник сутрин и вземете кръв в понеделник следобед, виждате пика, а не най-ниската точка. Това число е безсмислено за оптимизиране на дозата. Винаги вземайте кръв преди следващата инжекция.
1. Използване на стандартния естрадиолов анализ вместо чувствителния анализ.
Стандартният имуноанализ (Roche ECLIA) е проектиран за женски естрадиолови диапазони и е неточен при мъже. Винаги изисквайте чувствителния анализ (LC-MS/MS). Ако лабораторията ви не го предлага, намерете такава, която го прави.
1. Гонене на конкретно число вместо оптимизиране според това как се чувствате.
Нивото на тестостерон от 1000 ng/dL не е задължително по-добро от 700 ng/dL. Целта е нивото, при което се чувствате най-добре с най-малко странични ефекти. За повечето мъже това е някъде между 600 и 800 в най-ниската точка.
1. Коригиране на дозата въз основа на един лабораторен резултат.
Лабораториите имат вариабилност. Ако резултатът от 6-та седмица изглежда необичаен, потвърдете го на 12-та седмица, преди да направите големи промени. Освен ако резултатът не е очевидно опасен (хематокрит над 54%, силно повишен естрадиол със симптоми), една точка от данни не е достатъчна.
1. Намаляване на дозата поради високо число, когато се чувствате добре.
Ако най-ниската ви точка на тестостерон е 850 и се чувствате отлично без странични ефекти и с нормален хематокрит и естрадиол, няма причина да намалявате дозата само защото числото изглежда високо. Лекувате себе си, а не лабораторен диапазон.
1. Игнориране на свободния тестостерон.
Двама мъже с идентичен общ тестостерон могат да имат напълно различни нива на свободен тестостерон в зависимост от техния SHBG. Свободният тестостерон е числото, което има значение за действие. Ако вашият лекар не го поръчва, поискайте го.
1. Правене на множество промени между лабораторните изследвания.
Ако промените дозата, честотата и мястото на инжектиране наведнъж и следващите ви резултати са различни, нямате представа коя промяна ги е причинила.
Често задавани въпроси
В: Какво става, ако моят лекар проверява само общия тестостерон?
Помолете го да добави свободен тестостерон, естрадиол (чувствителен) и SHBG. Ако откаже, намерете лекар, който разбира от управление на ТЗТ. Само общият тестостерон е недостатъчен за оптимизация.
В: Най-ниската ми точка е 500, но се чувствам отлично. Трябва ли да увелича дозата?
Не. Ако се чувствате отлично и хематокритът и естрадиолът ви са в норма, сте настроени. Целта е оптимална функция, а не конкретно число.
В: Колко време след промяна на дозата трябва да проверя отново лабораторните резултати?
Минимум шест седмици. Това позволява на тялото ви да достигне ново стабилно състояние. По-ранната проверка дава данни от система, която все още е в преход.
В: Естрадиолът ми е 55 pg/mL, но нямам симптоми. Трябва ли да се притеснявам?
Не. Леко повишен естрадиол над референтния диапазон е често срещан при ТЗТ и не е непременно проблематичен, ако нямате симптоми. Естрогенът е защитен за сърдечно-съдовото здраве, костната плътност и мозъчната функция при мъжете. Лекувайте само симптоми, а не числа изолирано.
В: Инжектирам веднъж седмично и лекарят ми казва, че това е добре. Трябва ли да променя?
Инжектирането веднъж седмично с тестостеронов ципионат или енантат създава по-големи пикове и спадове в сравнение с инжектиране два пъти седмично или по-често. Изследванията подкрепят по-честото дозиране за по-стабилни нива. Ако се справяте добре с веднъж седмично, с добри резултати и без странични ефекти, това работи за вас. Но ако имате проблеми със странични ефекти или непостоянна енергия, увеличаването на честотата е първото нещо, което да опитате.
В: Мога ли да използвам домашен лабораторен комплект вместо да ходя в лаборатория?
Домашните комплекти с убождане на пръст са по-малко точни от венозните кръвни проби, особено за естрадиол. Използвайте ги за общи тенденции между редовните лабораторни изследвания, но не правете промени в протокола само въз основа на резултати от убождане на пръст.
Основни изводи
1. Началната ви доза е най-добро предположение. Кръвните изследвания на 6-та и 12-та седмица превръщат това предположение в прецизност.
1. Винаги вземайте кръв в най-ниската точка (преди следващата инжекция). Постоянството във времето е от съществено значение за сравняване на резултатите.
1. Свободният тестостерон е по-важен от общия тестостерон за това как всъщност се чувствате.
1. Винаги използвайте чувствителния естрадиолов анализ (LC-MS/MS), а не стандартния имуноанализ.
1. Правете една промяна наведнъж и изчакайте 6 седмици преди повторна проверка. Множество едновременни промени правят отстраняването на проблеми невъзможно.
1. Увеличаването на честотата на инжектиране често е по-добро решение от намаляването на дозата или добавянето на ароматазен инхибитор.
1. Лекувайте симптоми, а не числа. Лабораторна стойност извън референтния диапазон е проблем само ако причинява проблеми.
1. Оптимизацията на дозата е непрекъснат процес. Планирайте ежегодни лабораторни изследвания като минимум и проверявайте отново след всяка промяна на протокола.
Литература
1. Bhasin S, et al. "Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline."
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
. 2018;103(5):1715-1744.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/29562364/
1. Kaminetsky J, et al. "Serum Testosterone Concentrations Remain Stable Between Injections in Patients Receiving Subcutaneous Testosterone."
Journal of the Endocrine Society
. 2017;1(8):1095-1103.
https://pmc. ncbi. nlm. nih. gov/articles/PMC5686655/
1. Olsson H, et al. "Testosterone Therapy With Subcutaneous Injections: A Safe, Practical, and Reasonable Option."
Federal Practitioner
. 2022;39(4): e12-e17.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/34698352/
1. Pastuszak AW, et al. "Pharmacology of testosterone replacement therapy preparations."
Translational Andrology and Urology
. 2017;6(Suppl 2): S153-S164.
https://pmc. ncbi. nlm. nih. gov/articles/PMC5182226/
1. Mulhall JP, et al. "Evolution of Guidelines for Testosterone Replacement Therapy."
Sexual Medicine Reviews
. 2018;6(2): e161-e168.
https://pmc. ncbi. nlm. nih. gov/articles/PMC6462962/
1. Salter CA, Mulhall JP. „Индивидуализиран подход за управление на тестостероновата терапия в първичната медицинска помощ.“
American Journal of Men's Health
. 2022;16(5).
https://pmc. ncbi. nlm. nih. gov/articles/PMC9552794/
1. Hackett G и сътр. „Насоки на Дружеството по ендокринология за заместителна терапия с тестостерон при мъжки хипогонадизъм.“
Clinical Endocrinology
. 2022;96(2):200-219.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/34811785/
1. Grober ED и сътр. „Канадска урологична асоциация, насоки за дефицит на тестостерон при мъже: въпроси и отговори, основани на доказателства.“
Canadian Urological Association Journal
. 2021;15(5): E324-E333.
https://pmc. ncbi. nlm. nih. gov/articles/PMC8095276/