Какво представлява
Човешкият менопаузален гонадотропин е хормонален медикамент, който осигурява активност както на фоликулостимулиращия хормон, така и на лутеинизиращия хормон в приблизително съотношение 1:1. Той се извлича от урината на жени в постменопауза, чиито естествено повишени нива на гонадотропини осигуряват концентриран източник на двата хормона.
HMG запълва празнина, която HCG не може. HCG имитира само LH. Той стимулира производството на тестостерон от клетките на Лайдиг, но не осигурява FSH активност. FSH е този, който задвижва сперматогенезата, като действа върху клетките на Сертоли в тестисите. При мъже на ТРТ или възстановяващи се от употреба на анаболни стероиди, както LH, така и FSH са потиснати. HCG възстановява производството на тестостерон, но ако броят на сперматозоидите не се възстанови, липсващата част е FSH. Тук се намесва HMG.
HMG е въведен клинично за първи път през 1961 г. и е крайъгълен камък на репродуктивната медицина от над 60 години. Търговските марки включват Menopur, Repronex и Merional. Въпреки че рекомбинантните FSH продукти като Gonal-F до голяма степен са заменили HMG в много клиники по фертилитет, HMG остава практичен и рентабилен вариант, особено за протоколи за мъжки фертилитет, където е необходима активността и на двата гонадотропина.
HMG обикновено не е самостоятелно съединение. Той се добавя към съществуващ протокол с HCG, когато основната цел е фертилитетът и HCG самостоятелно не е довел до адекватно възстановяване на сперматозоидите.
Как действа
За да разберете HMG, трябва да разберете двете страни на тестикуларната функция.
Тестисите имат два основни типа клетки, които изпълняват две много различни задачи. Клетките на Лайдиг се намират в пространствата между семенните каналчета и реагират на LH, като произвеждат тестостерон. Клетките на Сертоли облицоват вътрешността на семенните каналчета и реагират на FSH, като създават средата, която поддържа развитието на сперматозоидите.
Сперматогенезата изисква и двете системи да работят заедно. Клетките на Сертоли се нуждаят от FSH стимулация, за да поддържат семенните каналчета и да подхранват развиващите се сперматозоидни клетки през процеса на тяхното съзряване. Те също така се нуждаят от високи локални концентрации на тестостерон, които идват от съседните клетки на Лайдиг. Без адекватен FSH клетките на Сертоли не могат да изпълнят своята задача. Без адекватен интратестикуларен тестостерон средата не е подходяща за развитие на сперматозоидите.
Когато мъж приема екзогенен тестостерон, както LH, така и FSH се потискат чрез отрицателна обратна връзка на ниво хипоталамус и хипофиза. HCG може да замести LH сигнала и да възстанови производството на тестостерон, но не осигурява никаква FSH активност. При някои мъже интратестикуларният тестостерон, поддържан от HCG, е достатъчен за поддържане на основна сперматогенеза. При други дефицитът на FSH е тясното място.
HMG осигурява както FSH, така и LH активност в една инжекция. FSH компонентът действа върху клетките на Сертоли, за да подпомогне директно производството на сперматозоиди. LH компонентът действа върху клетките на Лайдиг, за да произвежда тестостерон. Тъй като мъжете на HMG обикновено приемат и HCG, основната полза от HMG идва от FSH страната на уравнението.
Клиничният протокол е ясен. HCG се започва първо, за да се възстанови производството на тестостерон. Ако след 4 до 6 месеца броят на сперматозоидите не се е възстановил адекватно, се добавя HMG (или рекомбинантен FSH), за да се осигури липсващата FSH стимулация.
Ползи
Пълна гонадотропинова подкрепа
HMG осигурява това, което HCG не може: FSH активност заедно с LH активност. Това го прави най-физиологично пълната форма на гонадотропинова заместителна терапия за мъже с потисната хипофизна функция. Вместо да замества едната половина на уравнението, той адресира и двете.
Възстановяване на фертилитета
За мъже с потисната сперматогенеза в резултат на ТРТ, употреба на стероиди или хипогонадотропен хипогонадизъм, комбинацията от HMG и HCG е показала възстановяване на фертилитета в повечето случаи. Мета-анализ установява, че 78% от мъжете с патологичен гонадотропинов дефицит постигат известно ниво на възстановяване на сперматозоидите при комбинирана терапия с HCG и FSH, като средното време до появата на първите сперматозоиди е 9 месеца.
Лечение на хипогонадотропен хипогонадизъм
За мъже с вродена или придобита хипофизна дисфункция, комбинацията от HMG и HCG може да възстанови пълната репродуктивна функция. В случаи на хипогонадотропен хипогонадизъм с препубертатно начало, тази комбинация може дори да индуцира пубертета и да установи фертилитет за първи път. Лечението в тези случаи може да отнеме 12 до 24 месеца, но е показало успешни резултати в публикувани серии.
Алтернатива на рекомбинантния FSH
HMG предлага потенциално по-рентабилна алтернатива на рекомбинантните FSH продукти, като същевременно осигурява еквивалентни клинични резултати. Публикувани сравнителни проучвания показват сходни нива на възстановяване на сперматогенезата между HMG и рекомбинантния FSH, без ясно превъзходство на единия над другия за мъжки фертилитет.
Какво да очаквате
HMG е бавно действащо съединение. Сперматогенезата отнема приблизително 70 до 74 дни на цикъл, а за появата на значими подобрения са необходими няколко цикъла.
През първия месец не трябва да се очакват значителни промени в параметрите на спермата. Стимулацията с FSH започва да действа върху клетките на Сертоли, но низходящите ефекти върху производството на сперматозоиди се проявяват с времето.
Между 3 и 6 месец могат да се появят първите признаци на възстановяване на спермата. В публикувани проучвания средното време до появата на първи сперматозоиди е 9 месеца лечение с гонадотропини. Някои мъже реагират по-бързо, други по-бавно. Базовият тестикуларен обем е най-силният предиктор за времето за реакция. Мъжете с по-големи тестиси преди лечението обикновено реагират по-бързо.
Между 6 и 12 месец концентрациите на сперматозоиди продължават да се подобряват. Публикувани данни показват, че концентрации на сперматозоиди над 5 милиона на милилитър са постигнати след средно 13 месеца, а над 10 милиона на милилитър след 18 месеца.
Между 12 и 24 месец обикновено се достига максимално производство на сперматозоиди. Някои мъже постигат нива на сперматозоиди, съвместими с бременност, докато други може да се нуждаят от асистирана репродуктивна технология. В една публикувана серия 56% от мъжете, желаещи деца, са успели да постигнат бременност с партньорките си по време на лечението.
Ключовото послание с HMG е търпението. Това не е бързо решение. Това е бавен, биологичен процес на възстановяване на производствена система, която е била спряна.
Какво показва науката
HMG разполага с десетилетия клинични доказателства за мъжката фертилност, въпреки че повечето проучвания го комбинират с HCG като част от гонадотропинен протокол.
Мета-анализ от 2024 г. на Muir и съавтори, публикуван в Clinical Endocrinology, изследва гонадотропинното лечение за индукция на сперматогенеза при мъже с патологичен гонадотропинов дефицит. След средно 18 месеца лечение средната постигната концентрация на сперматозоиди е 11,6 милиона на милилитър. Процентите на възстановяване на сперматозоидите са: над 0 (78%), над 1 милион (55%), над 5 милиона (36%), над 10 милиона (24%) и над 20 милиона (15%). Комбинацията от HCG и FSH изглежда по-ефективна от HCG самостоятелно за индуциране на сперматогенеза. Ключовият предиктор за отговор е базовият тестикуларен обем.
Проучване от 2019 г., публикувано в Medicine, сравнява рекомбинантен FSH, HCG и HMG след варикоцелектомия при 112 мъже. В групата с HMG подвижността и морфологията на сперматозоидите се подобряват значително, с 57% честота на бременност. В групата с рекомбинантен FSH всички параметри на спермата се подобряват, с 62,5% честота на бременност. И двете групи превъзхождат HCG самостоятелно. Разликата между HMG и рекомбинантен FSH не е статистически значима.
Lee и Ramasamy в своя обзор от 2018 г., публикуван в Translational Andrology and Urology, препоръчват добавяне на HMG в доза 75 IU през ден, ако HCG самостоятелно не възстанови производството на сперматозоиди след 4 до 6 месеца, с типичен дозов диапазон от 75 до 150 IU три пъти седмично.
Lunenfeld публикува изчерпателен исторически обзор в Human Reproduction Update през 2004 г., обхващащ развитието на HMG от 60-те години до съвременното клинично приложение, утвърждавайки го като крайъгълен камък на репродуктивната медицина.
Всички публикувани доказателства за HMG при мъжка фертилност включват употребата му като част от комбиниран протокол с HCG. Няма публикувани изследвания върху хора, които подкрепят HMG като монотерапия при мъже.
Какво съобщават хората
Следното е обобщено от външни форуми и клинични отзиви. Това са анекдотични данни и не носят същата тежест като публикуваните изследвания.
Очаквания за времева линия
Най-честото разочарование, съобщавано във форумите за фертилност, е времевата линия. Мъжете очакват резултати в рамките на седмици и се обезсърчават, когато броят на сперматозоидите остава нисък на 2 до 3 месеца. Тези, които упорстват в продължение на 6 до 12 месеца, обикновено съобщават за най-добри резултати. Търпението е повтарящата се тема.
Странични ефекти
Повечето мъже съобщават, че HMG се понася добре. Дискомфортът на мястото на инжектиране е най-честото оплакване. Някои съобщават за леки промени в настроението или умора. Страничните ефекти, свързани с естрогена, се съобщават по-рядко само с HMG, но могат да възникнат при комбиниране с протоколи с високи дози HCG.
Проблеми с разходите
HMG е значително по-скъп от HCG, като разходите често се съобщават като бариера. Марковите HMG продукти като Menopur могат да струват 75 до 150 долара или повече на флакон, а протоколите може да изискват три флакона седмично. Тези разходи се натрупват за 6 до 24 месеца лечение.
Дозов протокол
Изследвани дози
Публикуваните изследвания са използвали следните дози HMG в проучванията, описани по-горе.
Стандартната начална доза за мъже е 75 IU три пъти седмично, добавена към съществуващ протокол с HCG. Ако няма отговор след 4 до 6 месеца, дозата може да се увеличи до 150 IU три пъти седмично. Дози над 225 IU три пъти седмично рядко са необходими.
Практически протоколи
Следните протоколи представляват клинични практики, подкрепени от публикувани изследвания.
СТАНДАРТЕН ПРОТОКОЛ ЗА ФЕРТИЛНОСТ
Стъпка 1: Започнете само с HCG в доза 1500 до 2000 IU седмично (разделени на 3 пъти седмично)
Стъпка 2: Проследявайте тестостерона и спермограмата в продължение на 4 до 6 месеца
Стъпка 3: Ако броят на сперматозоидите е недостатъчен, добавете HMG 75 IU 3 пъти седмично
Стъпка 4: Ако няма отговор след още 4 до 6 месеца, увеличете до 150 IU 3 пъти седмично
Продължителност: Общо 12 до 24 месеца за максимално производство на сперматозоиди
ХИПОГОНАДОТРОПЕН ХИПОГОНАДИЗЪМ
Фаза 1: HCG 1500 до 2000 IU 3 пъти седмично в продължение на 4 до 6 месеца
Фаза 2: Добавете HMG 75 до 150 IU 3 пъти седмично
Продължителност: 12 до 24 месеца за максимален ефект
Проследяване: Нива на тестостерон, спермограма на всеки 3 месеца
Разтваряне
HMG се доставя като лиофилизиран прах във флакони, съдържащи 75 IU FSH активност и 75 IU LH активност. Разтваря се с предоставения разтворител или с бактериостатична вода.
РАЗТВАРЯНЕ
Размер на флакона: 75 IU (FSH + LH активност)
Разтворител: Използвайте предоставения разтворител или бактериостатична вода
Приложение: Подкожна или интрамускулна инжекция
Съхранение: Използвайте веднага след разтваряне
Контекст на стакинга
HMG + HCG
Стандартната комбинация за мъжка фертилност. HCG осигурява основната LH стимулация и поддържа интратестикуларния тестостерон. HMG добавя FSH активността, необходима за сперматогенезата. Тази комбинация адресира както функцията на Лайдиговите клетки (тестостерон), така и на Сертолиевите клетки (сперма).
HMG + HCG + TRT
При някои протоколи за възстановяване на фертилността мъжете могат да продължат с намалена доза TRT, докато използват HCG и HMG. Целта е да се поддържа адекватен системен тестостерон за добро състояние, като същевременно се подпомага тестикуларната функция за производство на сперма. Това изисква внимателно управление и редовно наблюдение.
HMG срещу рекомбинантен FSH
За мъже, които вече приемат HCG, основната полза от HMG идва от неговия FSH компонент. Рекомбинантният FSH (Gonal-F, Follistim) осигурява чиста FSH активност без допълнителен LH. На практика и двата действат сходно. Публикуваните сравнителни проучвания не показват значителна разлика в резултатите от сперматогенезата. HMG може да бъде по-рентабилен в някои условия, докато рекомбинантният FSH предлага по-прецизно дозиране.
Често задавани въпроси
Кога ми е необходим HMG, а не само HCG? HCG самостоятелно е достатъчен за повечето мъже, които искат да поддържат тестикуларния размер и основната функция по време на TRT. HMG става необходим, когато активната фертилност е целта и HCG самостоятелно не е довел до адекватно възстановяване на спермата след 4 до 6 месеца. FSH активността в HMG е това, което стимулира сперматогенезата, когато LH активността на HCG сама по себе си не е достатъчна.
Колко време отнема да подейства? Сперматогенезата е цикъл от 70 до 74 дни. Първите сперматозоиди могат да се появят след 9 месеца лечение. Максималното производство на сперма може да отнеме 12 до 24 месеца. Това не е бърз процес и изисква търпение и последователна употреба.
Мога ли да приемам HMG без HCG? Няма публикувани изследвания, които подкрепят HMG като монотерапия при мъже. Винаги се използва в комбинация с HCG, за да се осигури адекватна LH стимулация заедно с FSH активността.
Едно и също ли е HMG с рекомбинантен FSH? Не точно. HMG съдържа както FSH, така и LH активност, извлечени от естествени източници. Рекомбинантният FSH е чист FSH, произведен синтетично. И двата действат сходно за фертилни цели. Изборът често се свежда до цена и наличност.
Странични ефекти
От публикувани изследвания
HMG като цяло се понася добре при мъже в препоръчителните дози според публикуваните проучвания.
Чести странични ефекти
Болка или дразнене на мястото на инжектиране, главоболие, умора и промени в настроението.
Хормонални ефекти
Възможно е повишаване на естрогена, особено когато се комбинира с високи дози HCG. Това може да доведе до гинекомастия, задържане на вода и чувствителност на гърдите. Наблюдавайте нивата на естрадиол и коригирайте дозите, ако се появят симптоми.
Сериозни опасения
Овариалната хиперстимулационна синдром е сериозно опасение при жени, използващи HMG за фертилност, но не е приложимо при мъже. При мъжете основното сериозно опасение е прекомерното производство на естроген, когато се комбинира с протоколи с високи дози HCG.
Противопоказания и предпазни мерки
Не използвайте, ако имате:
Хормонално-чувствителни ракови заболявания
Известна алергична реакция към HMG или неговите компоненти
Първичен хипогонадизъм (тестикуларна недостатъчност). HMG не може да стимулира тестиси, които не са способни да реагират. Ако проблемът е в тестисите, гонадотропинната стимулация няма да помогне.
Използвайте с повишено внимание при:
Мъже, склонни към висок естроген (наблюдавайте естрадиол)
Сърдечни, чернодробни или бъбречни заболявания
Неконтролирани щитовидни нарушения
Мониторинг:
Спермограма на всеки 3 месеца
Нива на тестостерон и естрадиол
Клинична оценка на тестикуларния обем
Също така е засегнат от прекласификацията на биологичните продукти от 2020 г. за съставни формулировки
Изисква рецепта
Литература
Muir CA, et al. Efficacy of Gonadotropin Treatment for Induction of Spermatogenesis in Men With Pathologic Gonadotropin Deficiency: A Meta-Analysis. Clinical Endocrinology. 2024.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/39445789/
Lee JA, Ramasamy R. Indications for the use of human chorionic gonadotropic hormone for the management of infertility in hypogonadal men. Translational Andrology and Urology. 2018;7(Suppl 3): S348-S352.
https://pmc. ncbi. nlm. nih. gov/articles/PMC6087849/
Lunenfeld B. Historical perspectives in gonadotropin therapy. Human Reproduction Update. 2004;10(6):453-467.
Ramazanzadeh F, et al. Comparison of recombinant human follicle stimulating hormone, human chorionic gonadotropin, and human menopausal gonadotropin on semen parameters after varicocelectomy: a randomized clinical trial. Iranian Journal of Reproductive Medicine. 2014;12(8):555-560.
https://pmc. ncbi. nlm. nih. gov/articles/PMC4169682/
Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S. Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction. 3rd ed. Berlin: Springer; 2010.
Coviello AD, et al. Low-dose human chorionic gonadotropin maintains intratesticular testosterone in normal men with testosterone-induced gonadotropin suppression. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005;90(5):2595-2602.
https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/15713727/